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    仿制藥（又稱Generic Drug）是指與原研藥（或稱商品名藥）在劑量、安全性和效力（strength）、質(zhì)量、作用（performance）以及適應(yīng)癥（intended use）上相同的一種仿制品，又稱通用名藥、非專利藥等。仿制研發(fā)的目標(biāo)是實現(xiàn)臨床應(yīng)用上仿制藥與原研藥的“可替代性”。按照美國FDA的觀點，能夠獲得批準的仿制藥必須滿足以下條件：和被仿制產(chǎn)品含有相同的活性成分，其中非活性成分可以不同；和被仿制產(chǎn)品的適應(yīng)癥、劑型、規(guī)格、給藥途徑一致；生物等效；質(zhì)量符合相同的要求；生產(chǎn)的GMP標(biāo)準和被仿制產(chǎn)品同樣嚴格。
仿制藥的上市，可以提供更加充足的臨床供應(yīng)，較大幅度地降低藥價，緩解患者的經(jīng)濟負擔(dān)，具有降低醫(yī)療支出、提高藥品可及性、提升醫(yī)療服務(wù)水平等重要經(jīng)濟和社會效益。國外統(tǒng)計數(shù)據(jù)顯示，隨著仿制藥上市數(shù)量的增加，藥品價格最低將下降到原研藥最初價格的9%左右。
盡管如此，仿制藥與原研藥的差異也須引起應(yīng)有的關(guān)注并著力進行有效地控制。仿制藥只是復(fù)制了原研藥主要成份的分子結(jié)構(gòu)，而原研藥生產(chǎn)中關(guān)鍵工藝步驟、關(guān)鍵試劑、生產(chǎn)工藝的“設(shè)計空間”或關(guān)鍵輔料的質(zhì)量控制等屬于企業(yè)核心機密內(nèi)容，是仿制企業(yè)難以合法拷貝的，導(dǎo)致仿制藥的雜質(zhì)譜、釋藥行為等關(guān)鍵質(zhì)量屬性，在有些情況下難以與原研藥完全一致；同時，相關(guān)法規(guī)也未規(guī)定仿制藥中其他成份（輔料）的添加與原研藥必須相同；在仿制藥許可中，其生物利用度應(yīng)具有原研藥的±20%左右等。這些因素導(dǎo)致仿制藥的安全性有效性與原研藥間的差異難以完全消除。美國家庭醫(yī)師學(xué)會曾在研究報告中用事實來表明原研藥的療效和安全性并不是仿制藥可以完全可替代的，尤其是在治療危急患者和危急疾病時更是需要高度關(guān)注。事實上，如何保持仿制藥與原研藥的“一致”，如何研究求證仿制藥與原研藥的“差異”，如何準確評估并有效控制這些“差異”帶來的風(fēng)險，正是仿制藥研發(fā)中需要高度關(guān)注的重點。

1、仿制研發(fā)的基本思路與策略

 

 

 

 

 

 

1.1設(shè)計并確保與原研藥的“一致性”是仿制藥研發(fā)的基本思路

 

     仿制藥是對已上市原研藥的“仿制”，自1983年FDA通過的Waxman法案后，各國對于仿制藥，不要求重復(fù)進行原研藥批準之前進行的動物研究和人體臨床研究，而是通過證明和原研藥的生物等效性即可獲得批準，實現(xiàn)與原研藥的臨床可替代。因此，仿制研發(fā)需要圍繞如下幾個關(guān)鍵問題進行研究和求證：擬仿產(chǎn)品的質(zhì)量概況，尤其關(guān)鍵質(zhì)量屬性（Critical Quality Attributes，CQAs）包括哪些？仿制藥與原研藥關(guān)鍵質(zhì)量屬性是否一致？決定產(chǎn)品關(guān)鍵質(zhì)量屬性的關(guān)鍵工藝要素包括哪些？如何從關(guān)鍵的工藝要素和質(zhì)量標(biāo)準的關(guān)鍵質(zhì)控項目確保與原研藥關(guān)鍵質(zhì)量屬性的一致性？如何在產(chǎn)品貯藏過程中保持這種一致？建立的質(zhì)量保障體系能否有效保障研制產(chǎn)品與上市原研藥的一致性？
    但是，仿制藥與原研藥的“一致性”并不僅僅是指產(chǎn)品檢驗結(jié)果的一致性。藥品的質(zhì)量不是檢驗出來的，而是通過科學(xué)的設(shè)計得以保障和實現(xiàn)的。藥品質(zhì)量首先來源于早期產(chǎn)品及工藝的設(shè)計，形成于藥品的生產(chǎn)過程，研發(fā)早期的產(chǎn)品和工藝的設(shè)計情況即決定了產(chǎn)品的“先天”質(zhì)量特征，通過具體的生產(chǎn)過程將實際質(zhì)量狀況賦予具體產(chǎn)品中，質(zhì)量標(biāo)準用于進一步論證、揭示產(chǎn)品的質(zhì)量，是質(zhì)量保證體系的重要組成部分，但不是唯一的；藥品質(zhì)量的保證還要靠遵循GMP、生產(chǎn)工藝、原材料和生產(chǎn)過程的控制、穩(wěn)定性研究等；藥品的質(zhì)量需要質(zhì)量標(biāo)準的終點控制和生產(chǎn)過程控制相結(jié)合。同時，通過研究揭示藥品在各種環(huán)境因素（如溫度、濕度和光等條件）影響下，其質(zhì)量隨時間的變化情況，并由此確立有效期以及貯藏條件，以確保其質(zhì)量。
ICH在Q8、Q9中引入了質(zhì)量源于設(shè)計、質(zhì)量風(fēng)險管理和藥品質(zhì)量體系的概念，指出藥品的質(zhì)量不是檢驗賦予，而是來源于設(shè)計，并利用藥品研發(fā)過程中所獲得的信息，在生產(chǎn)過程中進行質(zhì)量風(fēng)險管理所獲得。在綜合國際標(biāo)準化組織（ISO）質(zhì)量概念的基礎(chǔ)上，結(jié)合生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（GMP），在ICH Q10提出了藥品質(zhì)量體系概念，認為藥品質(zhì)量控制應(yīng)涵蓋藥品從研發(fā)、技術(shù)轉(zhuǎn)移、商業(yè)化生產(chǎn)、直至藥品終止的整個生命周期。從而在藥品的整個生命周期內(nèi)，理解和認識藥品不同階段的差異、聯(lián)系以及不同的目標(biāo)，在基于科學(xué)和風(fēng)險的方法之上，促進創(chuàng)新和持續(xù)改進，保障整個生命周期的藥品質(zhì)量。仿制藥與原研藥的“一致性”需要上述各個環(huán)節(jié)的求證和保障。

 

1.2質(zhì)量源于設(shè)計（Quality by Design，QbD）理念是仿制藥研發(fā)的有效工具

 

    與傳統(tǒng)的質(zhì)量管理模式不同，質(zhì)量源于設(shè)計（QbD）理念要求在對產(chǎn)品質(zhì)量概況（Quality Target Product Profile ,QTPP）以及關(guān)鍵質(zhì)量屬性（CQAs）充分理解的基礎(chǔ)上，對于關(guān)鍵工藝參數(shù)及其與CQAs間的關(guān)聯(lián)以及潛在的高風(fēng)險變量進行充分研究和篩選，并建立設(shè)計空間（Design Space, DS），即影響產(chǎn)品CQAs的關(guān)鍵工藝參數(shù)范圍組合，以此加強對制藥過程的理解和控制，確保產(chǎn)品質(zhì)量的持續(xù)控制。因此，從某種程度上講，QbD是一個有效的、目標(biāo)明確的藥物研發(fā)工具，QbD下的藥物研發(fā)是基于“質(zhì)量可以設(shè)計到產(chǎn)品中”理念的、動態(tài)的、系統(tǒng)的研發(fā)過程。QbD管理模式和質(zhì)控理念在仿制藥研發(fā)中發(fā)揮著越來越重要的作用，在ICH及FDA近年發(fā)布的相關(guān)技術(shù)要求和指南中多已貫徹了QbD理念，F(xiàn)DA仿制藥辦公室（OGD）在2013年初即要求ANDA按照QbD相關(guān)要求提交申報資料。
QbD是一種系統(tǒng)的藥物研發(fā)理念，其基本邏輯路徑是從預(yù)先確定的目標(biāo)出發(fā)，基于科學(xué)和質(zhì)量風(fēng)險管理，把研究重點放在對產(chǎn)品和生產(chǎn)工藝的理解、設(shè)計和控制策略上，明確關(guān)鍵物料屬性、關(guān)鍵工藝參數(shù)以及潛在的高風(fēng)險變量，理解工藝變異的主要來源并加以控制。將質(zhì)量風(fēng)險管理結(jié)合到對藥品和工藝的深刻理解中，促進工藝的評估、控制和改進，以持續(xù)保證產(chǎn)品質(zhì)量及其與原研藥的一致性。對于仿制藥研發(fā)而言，QbD的基本邏輯路徑可如下所示：

圖1、QbD基本邏輯路徑

2、工藝設(shè)計與研究中的QbD理念

 

 

 

 

 

 

2.1 QbD是基于風(fēng)險的全面主動的藥物研發(fā)理念

 

     工藝研究的主要目的是獲得符合目標(biāo)產(chǎn)品質(zhì)量屬性要求的產(chǎn)品，建立一個能夠持續(xù)穩(wěn)定生產(chǎn)出符合預(yù)期質(zhì)量要求的商業(yè)化生產(chǎn)工藝。通過研究評估產(chǎn)品的關(guān)鍵質(zhì)量屬性（CQAs），確定CQAs與關(guān)鍵物料屬性、關(guān)鍵工藝步驟、關(guān)鍵工藝參數(shù)之間的關(guān)系，評估產(chǎn)品工藝特征并制定相應(yīng)的控制策略，形成完整有效的過程控制措施和質(zhì)量保障體系，建立并維持產(chǎn)品的受控狀態(tài)，并促進產(chǎn)品質(zhì)量的持續(xù)改進。根據(jù)FDA的觀點，QbD是cGMP的基本組成部分，是科學(xué)的、基于風(fēng)險的全面主動的藥物研發(fā)方法，從產(chǎn)品概念到工業(yè)化生產(chǎn)均科學(xué)設(shè)計，是對產(chǎn)品屬性、生產(chǎn)工藝與產(chǎn)品質(zhì)量特性之間關(guān)系的透徹理解。FDA在2011版工藝驗證指南中，進一步加強了QbD的管理理念，把QbD理念貫穿于工藝設(shè)計、工藝確認、持續(xù)的工藝確認等各個環(huán)節(jié)。仿制研發(fā)的目標(biāo)是研究設(shè)計出與上市產(chǎn)品具有臨床可替代的仿制藥及其系統(tǒng)有效的藥品質(zhì)量保障體系。因此，仿制藥工藝研究需要在對產(chǎn)品質(zhì)量概況（QTPP）以及關(guān)鍵質(zhì)量屬性（CQAs）具有深刻理解的基礎(chǔ)上，確認產(chǎn)品的關(guān)鍵質(zhì)量屬性(CQAs)，設(shè)計產(chǎn)品和工藝以符合CQAs，通過風(fēng)險評估，了解物料屬性和工藝參數(shù)是如何對CQAs起影響作用，以降低風(fēng)險為目標(biāo)，確立設(shè)計空間，確認和控制對產(chǎn)品/工藝產(chǎn)生變異的根源，設(shè)定控制空間；通過不斷地監(jiān)控和升級工藝以持續(xù)確保產(chǎn)品質(zhì)量的一致性。
    傳統(tǒng)的處方工藝研發(fā)方法是在經(jīng)驗基礎(chǔ)上經(jīng)過簡單試驗（或試錯）來確定最初的處方和工藝，以使產(chǎn)品達到質(zhì)量標(biāo)準的各項要求。這種研發(fā)理念高度依賴研發(fā)人員個人的經(jīng)驗及偏好，處方和工藝的優(yōu)化和放大高度依賴臨床試驗樣品批次的生產(chǎn)經(jīng)驗，而這些臨床樣品批次的生產(chǎn)一般都是在固定的處方工藝參數(shù)的情況下進行的。因此，傳統(tǒng)研發(fā)方法也是一個“解決問題”的過程，研發(fā)工作集中在解決研制及生產(chǎn)過程中出現(xiàn)并觀察到的問題，對尚未觀察到的潛在問題則基本未予研究。應(yīng)當(dāng)承認，傳統(tǒng)的處方工藝研發(fā)方法有很長的歷史并往往也是有效的，尤其是原料藥具有良好的物理化學(xué)及藥動學(xué)性質(zhì)、制劑的載藥量適當(dāng)、產(chǎn)品適于采用普通的制劑和工藝等情況下，傳統(tǒng)的研發(fā)思路也是行之有效的。但由于研制過程中生產(chǎn)的批次有限，觀察到的問題往往不能涵蓋長期商業(yè)生產(chǎn)中可能出現(xiàn)的問題，因而傳統(tǒng)研發(fā)方法缺乏系統(tǒng)性和全面性。
    一般情況下，已觀察到的風(fēng)險是較高的風(fēng)險，但不一定是全部的風(fēng)險。傳統(tǒng)的研發(fā)思路集中精力于已觀察到的風(fēng)險上，雖然也是一個“基于風(fēng)險評估”的思路，而且是在處理較高的風(fēng)險，但不是一個全面、系統(tǒng)的風(fēng)險控制方法，因為它基本上沒有系統(tǒng)分析可能存在的潛在風(fēng)險，沒有考慮到那些尚未被觀察到的風(fēng)險，由于研發(fā)中產(chǎn)品生產(chǎn)的批次有限，部分風(fēng)險很可能因未被觀察到而未被考慮，但有可能在未來出現(xiàn)，特別是在比較復(fù)雜的產(chǎn)品上，在工藝放大和驗證中，以及在長期的商業(yè)化生產(chǎn)中更易發(fā)生。
應(yīng)當(dāng)說，傳統(tǒng)的研發(fā)方法與QbD理念并不對立：前者是后者一個不完整的部分；QbD建立在傳統(tǒng)研發(fā)方法的基礎(chǔ)上；QbD中的大多數(shù)元素都已經(jīng)存在于傳統(tǒng)研發(fā)方法中。與傳統(tǒng)研發(fā)方法相比, QbD更強調(diào)有意識地系統(tǒng)地使用相關(guān)要素，而不一定是多做試驗。例如：在研發(fā)初始即須建立書面的產(chǎn)品目標(biāo)質(zhì)量要求；在研發(fā)諸階段須進行質(zhì)量風(fēng)險評估并備案；將研發(fā)中確定的關(guān)鍵工藝參數(shù)與關(guān)鍵物料特性列出并制定控制方案；將怎樣實現(xiàn)產(chǎn)品各質(zhì)量特性的手段系統(tǒng)地列入全面質(zhì)量控制方案等等。

 

2.2 QbD在制劑工藝研究中包含的基本要素

 

    在QbD理念中，將質(zhì)量控制的重點前置于研發(fā)階段，較傳統(tǒng)的研發(fā)理念更加主動、系統(tǒng)、有效，更利于藥品質(zhì)量的持續(xù)改進，在對產(chǎn)品及其工藝全面理解基礎(chǔ)上，采用風(fēng)險控制工具識別影響產(chǎn)品CQAs的原材料屬性和關(guān)鍵工藝參數(shù)、變異來源及控制措施，并依據(jù)風(fēng)險評估結(jié)果建立控制策略，確立“設(shè)計空間”，設(shè)定“控制空間”，以保證產(chǎn)品的質(zhì)量恒定。因此，QbD在制劑工藝研究中的基本要素一般應(yīng)包含如下內(nèi)容。

2.2.1目標(biāo)產(chǎn)品的質(zhì)量要求

 

     首先定義目標(biāo)產(chǎn)品的質(zhì)量概況，可通過原研藥說明書、質(zhì)量標(biāo)準、文獻信息，查詢臨床給藥特點、給藥途徑、劑型、規(guī)格、容器特征等信息，必要時對原研藥進行分析“解剖”以獲取相關(guān)信息，進行前瞻性總結(jié)，定義QTPP。在此基礎(chǔ)上識別產(chǎn)品關(guān)鍵質(zhì)量屬性，制劑CQAs是指藥品的物理、化學(xué)、生物或微生物性質(zhì)或特征，應(yīng)在適當(dāng)?shù)南薅取⒎秶蚍植贾畠?nèi)，以確保預(yù)期的產(chǎn)品質(zhì)量。QbD下的CQAs應(yīng)基于臨床效果而不僅僅是工藝情況，如溶解性差的BCSⅡ和Ⅳ類藥品溶出度方法和限度應(yīng)能反映其臨床效果，而不是單純用于評估生產(chǎn)工藝的一致性；雜質(zhì)可接受限度應(yīng)根據(jù)臨床用藥的安全性要求或毒性閾值確定，而不僅僅是規(guī)模產(chǎn)品的批檢驗數(shù)據(jù)。

2.2.2質(zhì)量風(fēng)險評估

 

    根據(jù)劑型特點、風(fēng)險等級、原料藥性質(zhì)等情況，以及同類產(chǎn)品研發(fā)和生產(chǎn)的經(jīng)驗等來確定研究重點質(zhì)量風(fēng)險的內(nèi)含。如注射劑相對于口服和外用制劑來講，因直接進入血液循環(huán)或直接接觸人體組織，為風(fēng)險程度最高的劑型，無菌保障、熱原、管道濾器等引入的外源性雜質(zhì)及穩(wěn)定性和復(fù)溶性應(yīng)是重點考慮的質(zhì)量風(fēng)險來源。

2.2.3設(shè)計實驗（Design of Experiments ，DoE）

 

    合理采用系統(tǒng)的、有條理的數(shù)理統(tǒng)計方法用于研究確定影響一個過程及其結(jié)果的多因素間的關(guān)系或相互作用。具體可包括析因設(shè)計（Factorial）、Taguchi 法（Plackett-Burman設(shè)計）、響應(yīng)面法（多元二次回歸方程擬合）、正交設(shè)計、混合設(shè)計等產(chǎn)品研發(fā)常見的多因素實驗設(shè)計方法。在對產(chǎn)品和工藝的深入研究和深入理解基礎(chǔ)上，通過研究工藝參數(shù)與CQAs之間的相互關(guān)系，確定關(guān)鍵工藝步驟及關(guān)鍵工藝參數(shù)的變化范圍，為確立“設(shè)計空間”提供科學(xué)數(shù)據(jù)。

2.2.4關(guān)鍵工藝參數(shù)（Critical Process Parameters，CPP）與關(guān)鍵物料特性（Critical Material Attributes，CMA）:

 

    在上述實驗的基礎(chǔ)上，確定原輔料性質(zhì)，使用風(fēng)險評估的手段和科學(xué)知識鑒定潛在的高風(fēng)險因素，通過設(shè)計試驗、合理使用DOE，確定高風(fēng)險因素的水平和范圍，將對產(chǎn)品質(zhì)量有影響的因素定為關(guān)鍵性因素和關(guān)鍵物料特性，將經(jīng)評估有可能影響產(chǎn)品質(zhì)量或工藝有效性的工藝參數(shù)定為關(guān)鍵工藝參數(shù)。如替加環(huán)素含酚羥基，對光不穩(wěn)定，水溶液易氧化，在中性及偏堿性溶液中更易氧化破壞，酸性溶液可相對抑制氧化，但會更易差向異構(gòu)化，而乳糖等輔料可以抑制其差向異構(gòu)化，因此，替加環(huán)素凍干粉針劑的生產(chǎn)中，原料藥顏色、pH值、有關(guān)物質(zhì)等以及溶劑水的溫度、pH值、含氧量等為關(guān)鍵物料屬性，乳糖為關(guān)鍵輔料，水溶液顏色、pH值、含氧量、溫度、配制量、存放時間等為關(guān)鍵工藝參數(shù)。 

2.2.5設(shè)計空間

 

    采用風(fēng)險控制工具識別影響產(chǎn)品CQAs的物料屬性、關(guān)鍵工藝步驟及參數(shù)、變異來源及控制措施，通過研究，求證CQAs和工藝參數(shù)的關(guān)聯(lián)性，確定關(guān)鍵生產(chǎn)工藝參數(shù)的可能及運行的變動范圍。通過工藝的穩(wěn)健性研究，評估工藝能力，是否能可靠生產(chǎn)出符合預(yù)期質(zhì)量要求的產(chǎn)品，將試驗研究中確定的多因素操作區(qū)間定為設(shè)計區(qū)間，使關(guān)鍵物料屬性和工藝參數(shù)置于“設(shè)計空間”內(nèi)，保證生產(chǎn)出的產(chǎn)品質(zhì)量優(yōu)良且恒定，在設(shè)計空間內(nèi)的變動將不需要進行變更申請。

圖2、設(shè)計空間（DS）示意圖

2.2.6全面質(zhì)量控制方案（Control Strategy，CS）

 

    依據(jù)QbD理念，運用科學(xué)管理和質(zhì)量風(fēng)險管理兩大核心工具建立有效的藥品質(zhì)量系統(tǒng)，該系統(tǒng)的目標(biāo)是獲得符合目標(biāo)產(chǎn)品質(zhì)量屬性要求的產(chǎn)品、建立并維持產(chǎn)品的受控狀態(tài)以及促進產(chǎn)品質(zhì)量的持續(xù)改進。質(zhì)量系統(tǒng)的主要要素應(yīng)包括：工藝性能和產(chǎn)品質(zhì)量的監(jiān)控系統(tǒng)、校正和預(yù)防措施系統(tǒng)、變更管理系統(tǒng)以及工藝性能和產(chǎn)品質(zhì)量的管理回顧。在產(chǎn)品的整個生命周期-研發(fā)、技術(shù)轉(zhuǎn)移、商業(yè)化生產(chǎn)和產(chǎn)品停產(chǎn)等各個階段均需貫徹實施上述要素。
    按照QbD理念，產(chǎn)品檢驗符合放行標(biāo)準規(guī)定并不是唯一的判定依據(jù)，需要綜合考察其整個生產(chǎn)過程是否符合位于確立的“設(shè)計空間”，如果實際工藝參數(shù)范圍超出“設(shè)計空間”，即使樣品檢測結(jié)果符合標(biāo)準要求，該批產(chǎn)品亦應(yīng)不予放行。 

 

2.3雜質(zhì)譜評估和分析是API工藝研究中的重要內(nèi)容

 

    QbD理念貫穿于原料藥的整個研發(fā)過程，雜質(zhì)是API的關(guān)鍵質(zhì)量屬性之一，尤其要結(jié)合控制策略確定對產(chǎn)品質(zhì)量有顯著影響的雜質(zhì)：高風(fēng)險雜質(zhì)、降解物質(zhì)、難以去除的雜質(zhì)、難以控制的雜質(zhì)等。根據(jù)具體工藝的合成機理、起始物料及各中間體基本結(jié)構(gòu)，初步勾畫出產(chǎn)品的雜質(zhì)譜，根據(jù)雜質(zhì)安全性風(fēng)險高低、雜質(zhì)出現(xiàn)的難易和頻率以及雜質(zhì)去除的難易情況，確定雜質(zhì)控制的優(yōu)先級別，并確定雜質(zhì)控制的策略、步驟和程序。

2.3.1雜質(zhì)來源分析是雜質(zhì)控制策略制定的基礎(chǔ)

 

    雜質(zhì)譜評估與分析在工藝研究中包括雜質(zhì)來源分析與雜質(zhì)控制策略、質(zhì)量控制標(biāo)準（包括原料、中間體、成品）、關(guān)鍵工藝步驟和工藝參數(shù)的識別與控制、反應(yīng)終點判斷等。總體的雜質(zhì)控制策略是在雜質(zhì)來源和去向分析基礎(chǔ)上提出物料及中間體的質(zhì)控內(nèi)容與限度、關(guān)鍵工藝參數(shù)控制范圍等，雜質(zhì)來源和去向的分析包括工藝流程圖中注明各單元操作中產(chǎn)生的雜質(zhì)及其去向，列表說明各重點監(jiān)控雜質(zhì)、類別、來源、雜質(zhì)去向及監(jiān)控情況，這些都是工藝研究的重要內(nèi)容。
起始原料的選擇是工藝優(yōu)化的起點，根據(jù)起始原料的合成路線以及產(chǎn)品特性，確定起始原料的雜質(zhì)情況，根據(jù)起始原料中雜質(zhì)對下一步反應(yīng)的影響確定起始原料的關(guān)鍵質(zhì)量屬性，使用不同雜質(zhì)含量的起始原料進行平行實驗，考驗工藝的耐受性并根據(jù)相應(yīng)的結(jié)果以及供應(yīng)商的質(zhì)量情況確定起始原料的雜質(zhì)指標(biāo)。例如某API研發(fā)中發(fā)現(xiàn)成品中有雜質(zhì)Q含量0.27%，超過指導(dǎo)原則單個未知雜質(zhì)限度0.10%的規(guī)定，多種純化措施難以降低其含量。研究推斷該雜質(zhì)結(jié)構(gòu)后，分析其來源為起始原料中的雜質(zhì)X經(jīng)后續(xù)反應(yīng)得到的溴代物，理論分析及相應(yīng)的試驗表明后續(xù)工序難以去除該雜質(zhì)，取雜質(zhì)X不同含量的起始物料進行工藝耐受性試驗，表明若要得到雜質(zhì)Q合格的成品，起始物料中的雜質(zhì)X必須控制在0.07%以內(nèi)，據(jù)此確立了起始物料雜質(zhì)控制標(biāo)準。

2.3.2雜質(zhì)去向分析與控制是雜質(zhì)整體控制策略的重要內(nèi)容

 

    基于雜質(zhì)來源分析勾畫出產(chǎn)品的初步雜質(zhì)譜，根據(jù)相關(guān)雜質(zhì)去向分析及必要的試驗數(shù)據(jù)，確定整體的雜質(zhì)控制策略，包括關(guān)鍵工藝步驟及工藝參數(shù)確立的設(shè)計空間，原料、中間體、成品的質(zhì)控標(biāo)準，各步反應(yīng)終點的判斷與控制等。如下示例，簡明說明了某API產(chǎn)品雜質(zhì)去向分析與控制的基本概況。
表1、雜質(zhì)去向分析及控制策略表

雜質(zhì)名稱	雜質(zhì)類別	雜質(zhì)來源	雜質(zhì)去向及監(jiān)控情況
雜質(zhì)A	有機雜質(zhì) (去氟化合物)	副產(chǎn)物	1、該雜質(zhì)在工藝中最后轉(zhuǎn)化為去氟化合物； 2、該雜質(zhì)在異丙醇中有較好的溶解性，異丙醇精制中可去除，此雜質(zhì)在丙酮精制中可去除； 3、CPA中間體中去氟結(jié)構(gòu)雜質(zhì)按限度0.1%日常監(jiān)控； 4、該雜質(zhì)在下一工藝會發(fā)生反應(yīng)，其產(chǎn)物按0.3%限度日常監(jiān)控，粗品中對相應(yīng)結(jié)構(gòu)的去氟雜質(zhì)按限度0.3%日常監(jiān)控和成品中對此雜質(zhì)按0.3%日常監(jiān)控
甲基磺酸酯	潛在基因毒性雜質(zhì)	副產(chǎn)物	1、TLC點板判斷反應(yīng)進行情況； 2、該雜質(zhì)易水解，在水洗和氫氧化鈉洗滌可去除； 3、中間體1中按“甲基磺酸酯≤30ppm”日常監(jiān)控。
甲基磺酸	有機雜質(zhì)	副產(chǎn)物	該雜質(zhì)溶于水，水洗可去除。
雜質(zhì)B	有機雜質(zhì)	起始原料	雜質(zhì)B易和氫氧化鈉成鈉鹽，鈉鹽易溶于水，水洗可去除。
雜質(zhì)C	有機雜質(zhì)	水解降解、副產(chǎn)物	1、控制中間體2水解物≤0.5%； 2、控制中間體3水解物≤0.2%； 3、成品中可控制為≤0.30%
雜質(zhì)D	有機雜質(zhì)（環(huán)己基雜質(zhì)）	副產(chǎn)物	1、中間體2控制環(huán)己基氫化物≤1.0%； 2、中間體3控制環(huán)己基氫化物≤0.5%； 3、成品中可控制為≤0.30%
異丙醇	殘留溶劑	精制溶劑	1、烘干去除； 2、中間體1中按干失0.5%日常監(jiān)測，成品按照2000ppm控制
三乙胺	殘留溶劑	反應(yīng)堿化劑	以三乙胺鹽酸鹽和三乙胺形式溶于水去除

3、仿制藥雜質(zhì)研究與控制的思路與策略

 

 

 

 

“雜質(zhì)譜”概念的提出使得藥品雜質(zhì)控制從最初的控制產(chǎn)品純度的“間接控制雜質(zhì)”階段，上升到控制“有關(guān)物質(zhì)”等的“直接控制雜質(zhì)”階段的第一次飛躍之后，實現(xiàn)了由有限雜質(zhì)的“個別控制”階段到雜質(zhì)譜的“系統(tǒng)控制”階段的第二次飛躍，從而引發(fā)了雜質(zhì)研究與控制領(lǐng)域的深刻變化。

 

3.1雜質(zhì)研究與控制的基本思路

 

    雜質(zhì)譜分析的思路與策略實際上是QbD理念在雜質(zhì)研究中的具體實踐。雜質(zhì)譜被認為包括藥物中各種潛在雜質(zhì)的種類、來源、含量、結(jié)構(gòu)及活性等的信息總和。雜質(zhì)譜概念的引入進一步厘清了藥品雜質(zhì)研究與控制的基本思路，由傳統(tǒng)的“以終為始”的被動思維上升到“以源為始”的主動控制模式，即不是僅僅局限于從得到的分析結(jié)果-色譜圖開始分析產(chǎn)品雜質(zhì)情況，而是從雜質(zhì)來源的分析入手，結(jié)合產(chǎn)品的實際生產(chǎn)工藝、結(jié)構(gòu)特點等分析可能存在于產(chǎn)品中的中間體、副產(chǎn)物、降解物、反應(yīng)物料等各種潛在雜質(zhì)，通過雜質(zhì)譜分析全面掌握產(chǎn)品的雜質(zhì)概貌，根據(jù)各類潛在雜質(zhì)的風(fēng)險級別，有針對性地建立合適的分析方法，以確保各種潛在雜質(zhì)的有效檢出和確認；跟蹤雜質(zhì)譜對安全性試驗或臨床試驗結(jié)果產(chǎn)生的影響，并結(jié)合相關(guān)指導(dǎo)原則、文獻信息等評估雜質(zhì)的可接受水平，確立上市產(chǎn)品的雜質(zhì)控制限度；同時，通過雜質(zhì)譜分析明確可能的雜質(zhì)來源和去向，在制備工藝設(shè)置相應(yīng)雜質(zhì)的針對性控制措施，并通過產(chǎn)品包裝和貯藏條件的研究，有效抑制藥品的降解，實現(xiàn)從雜質(zhì)產(chǎn)生的源頭主動性地把控藥品雜質(zhì)。

 

3.2雜質(zhì)譜分析的基本切入點

 

    雜質(zhì)譜分析的基本思路是“以源為始”，以雜質(zhì)來源為切入點，根據(jù)原料藥的具體合成工藝，依據(jù)有機化學(xué)原理分析可能產(chǎn)生的中間體、副產(chǎn)物、生產(chǎn)中的各類降解物以及可能殘存于終產(chǎn)品中的物料和反應(yīng)試劑；根據(jù)原料藥的化學(xué)結(jié)構(gòu)特點，分析可能的降解途徑和降解物，輔以適當(dāng)?shù)膹娏到庠囼炗枰则炞C；根據(jù)制劑處方組成、制劑工藝特點、原輔料結(jié)構(gòu)特點，分析制劑過程可能產(chǎn)生的降解物以及與輔料的生成物；中國藥典、ICH成員國藥典等收載的同品種標(biāo)準控制的雜質(zhì)作為基本雜質(zhì)。通過以上思路全面掌握產(chǎn)品雜質(zhì)概貌，作為雜質(zhì)研究與分析方法建立與驗證的基礎(chǔ)，確保相關(guān)雜質(zhì)尤其高風(fēng)險雜質(zhì)的有效監(jiān)控。
與原研藥進行雜質(zhì)譜的對比分析是仿制藥雜質(zhì)譜分析的重要內(nèi)容之一，在相應(yīng)雜質(zhì)物質(zhì)一致性的求證中，分析手段不能等同于日常檢測，分離技術(shù)（如HPLC法）與光譜分析（質(zhì)譜或二極管陣列檢測）相結(jié)合或使用分析標(biāo)識物（如雜質(zhì)對照品）、多種洗脫條件下的相對保留時間的比較等手段，以便從色譜行為、UV特征、分子量及分子碎片特征等信息共同把握其物質(zhì)一致性。以列表的形式對樣品與原研品進行所有雜質(zhì)種類、含量及分布的比較和分析，甄別哪些雜質(zhì)為原研藥中不存在的新增雜質(zhì)，哪些為超過原研藥及指導(dǎo)原則規(guī)定的超量雜質(zhì)，并參照雜質(zhì)研究相關(guān)技術(shù)指導(dǎo)原則的思路，重點研究論證新增雜質(zhì)及超量雜質(zhì)的可接受性。

 

3.3根據(jù)風(fēng)險級別及雜質(zhì)類型制定相應(yīng)的雜質(zhì)分析與控制策略

 

    根據(jù)掌握的雜質(zhì)譜概況，依據(jù)各類潛在雜質(zhì)的風(fēng)險級別、產(chǎn)生的可能性高低制定進一步的研究控制策略。其中遺傳毒性雜質(zhì)在很低濃度時即可造成人體遺傳物質(zhì)的損傷，進而導(dǎo)致基因突變并可能促使腫瘤的發(fā)生。各發(fā)達國家和組織均嚴格控制此類雜質(zhì)，如EMA的Guideline on the Limits of Genotoxic Impurities和Questions and Answers on the CHMP Guideline on the limits of genotoxic impurities,FDA的Guidance for Industry: Genotoxic and Carcinogenic Impurities in Drug Substances and Products: Recommended Approaches（Draft）,以及ICH M7 Draft consensus guideline assessment and control of DNA reactive(Mutagenic) impurities in pharmaceuticals to limit potential carcinogenic risk等技術(shù)指導(dǎo)文件提供了遺傳毒性雜質(zhì)鑒別、分類、定量分析和控制的基本思路和策略。研發(fā)中需要根據(jù)有機化學(xué)反應(yīng)機理分析原料藥合成、純化、制劑生產(chǎn)和貯存過程中很有可能產(chǎn)生的實際的和潛在的遺傳毒性雜質(zhì)，依據(jù)相關(guān)毒性物質(zhì)數(shù)據(jù)庫甄別、評估可能具有基因毒性的雜質(zhì)或具有基因毒性結(jié)構(gòu)單元的雜質(zhì)，參照上述技術(shù)文件的研究思路與策略，對此類雜質(zhì)進行針對性的確認和檢出。目前國內(nèi)相關(guān)數(shù)據(jù)庫尚不健全的情況下，參照如下常見遺傳毒性雜質(zhì)結(jié)構(gòu)信息進行相應(yīng)的關(guān)注和研究具有一定意義：

圖4 具有遺傳毒性化合物警惕結(jié)構(gòu)單元
A為烷烴基、芳香基或H；X為鹵素，包括F、Cl、Br、I；EGW為吸電子取代基，如氰基、羰基或酯基等

 

3.4標(biāo)準控制雜質(zhì)的基本思路

 

 

3.4.1雜質(zhì)控制要體現(xiàn)系統(tǒng)性與針對性

 

    原則上，仿制藥的標(biāo)準應(yīng)采用國內(nèi)外藥典、國家標(biāo)準中最嚴格的標(biāo)準，雜質(zhì)的控制一般包括每個明確的已知雜質(zhì)、每個明確的未知特定雜質(zhì)、任何非特定雜質(zhì)（不超過鑒定限度）以及總雜質(zhì)，關(guān)注是否進行了高毒性雜質(zhì)與一般毒性雜質(zhì)、毒性雜質(zhì)與一般雜質(zhì)、新增雜質(zhì)與超量雜質(zhì)、特定雜質(zhì)與非特定雜質(zhì)、單個雜質(zhì)與總雜質(zhì)的研究與控制。
試驗表明現(xiàn)有技術(shù)的確無法鑒定某個雜質(zhì)時，至少要提供此雜質(zhì)結(jié)構(gòu)的充分證據(jù)來表明它可歸屬為母體化合物或某側(cè)鏈等有關(guān)物質(zhì)，將其作為明確的未知雜質(zhì)使用適當(dāng)?shù)姆治鰳?biāo)識手段進行識別和控制。
如采用HPLC法的相對保留時間識別某特定未知雜質(zhì)，需要進行充分的方法耐用性的驗證，并在質(zhì)量標(biāo)準中增加色譜柱品牌、長短、內(nèi)徑、填料的粒徑，柱溫等信息，規(guī)定難分離物質(zhì)對的臨界分離度要求、主成分和特定雜質(zhì)的保留時間等信息，以保證品種上市后檢驗方法的可行性，僅僅按照中國藥典標(biāo)準格式規(guī)定色譜填料的類型是不夠的。

3.4.2雜質(zhì)限度要確保產(chǎn)品安全性

 

    雜質(zhì)限度的確定中應(yīng)分析、評估雜質(zhì)限度的合理性/安全依據(jù)，根據(jù)各特定雜質(zhì)限度是否符合國內(nèi)外藥典/同品種國家標(biāo)準限度中較嚴格的標(biāo)準限度。一般來講，中國藥典、國家標(biāo)準、ICH成員國藥典同品種標(biāo)準中控制的結(jié)構(gòu)已知特定雜質(zhì)、結(jié)構(gòu)未知的特定雜質(zhì)（如僅以RRT指定的雜質(zhì)）要參照前述標(biāo)準中的嚴格要求進行控制；與原研藥相同的非特定雜質(zhì)，需按前述標(biāo)準中任一單個雜質(zhì)的嚴格限度進行控制；如出現(xiàn)與原研藥不同的雜質(zhì)，在結(jié)合工藝等信息排除為遺傳毒性雜質(zhì)或其它高毒性雜質(zhì)的情況下，按照雜質(zhì)研究技術(shù)指導(dǎo)原則要求進行安全性求證或鑒定限度進行控制，并采用RRT或其它方式指認，作為特定雜質(zhì)進行控制；總雜質(zhì)參考前述標(biāo)準的嚴格要求進行控制；遺傳毒性雜質(zhì)信息數(shù)據(jù)庫有待進一步積累，除目前少數(shù)已知結(jié)構(gòu)雜質(zhì)外如烷化劑、黃曲霉等，其他遺傳毒性雜質(zhì)參考EMA、ICH等相關(guān)技術(shù)指導(dǎo)原則的基本思路，一般限度不超過1.5μg/天，或1ppm；研發(fā)中需高度關(guān)注國內(nèi)外藥典、標(biāo)準中嚴格要求控制限度（如ppm級別）的已知雜質(zhì)。
隨著人們對藥物研發(fā)和藥品質(zhì)量管理與控制科學(xué)規(guī)律的進一步認識，質(zhì)量源于設(shè)計理念、質(zhì)量風(fēng)險管理工具兩大核心策略在仿制藥目標(biāo)產(chǎn)品的生產(chǎn)、建立并維持產(chǎn)品的受控狀態(tài)并促進產(chǎn)品質(zhì)量的持續(xù)改進方面將發(fā)揮越來越重要的作用。與質(zhì)量源于檢驗、質(zhì)量源于生產(chǎn)、質(zhì)量源于管理等理念相比，質(zhì)量源于設(shè)計理念涉及領(lǐng)域更廣泛，內(nèi)涵更豐富，研發(fā)理念更加主動、系統(tǒng)、有效，更利于藥品質(zhì)量的持續(xù)改進，這無疑將對仿制藥的研發(fā)帶來深刻的影響，在進一步促進仿制藥與原研藥的“一致性”和“臨床替代性”，進而有效保障患者利益方面具有積極意義。